人类的抗衰老之路，或许能从这种不怕癌、不怕疼的“超级老鼠”身上找到答案

如果要评选出地球上最奇怪的动物，裸鼹鼠一定榜上有名。这种原产于非洲之角和肯尼亚地区的小啮齿动物，看起来并不讨喜，但它可是科学界的超级明星。

这是因为裸鼹鼠几乎不会得癌症，对疼痛也不敏感，还能在缺氧环境下存活很久。更令人惊讶的是，它的寿命异常漫长——最长可达 37 岁，大约是同体型啮齿动物的十倍。而且，它的基因组和人类的相似度，竟然比和小鼠的相似度还高。正因为如此，裸鼹鼠成了研究“长寿”和“衰老”的关键物种。

裸鼹鼠。图源：论文

一般来说，长寿动物往往拥有更高效的基因修复系统。但过去科学家对裸鼹鼠是如何保持基因组稳定的分子机制，了解有限。

最近，《科学》（Science）杂志发表了一项来自同济大学的研究，揭示了一个重要线索：裸鼹鼠的长寿与一种叫做cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合酶）的酶有关。

cGAS位于细胞的胞质溶胶中，它的任务是识别来自病原体的DNA或RNA；一旦检测到这些外来核酸，就会启动免疫防御应答。除了在胞质溶胶中感知DNA，cGAS也存在于细胞核中。

那么在裸鼹鼠体内，cGAS究竟扮演了怎样的角色呢？要弄清楚这个问题，得先聊聊DNA修复。

当细胞不断分裂时，DNA难免会受到损伤，尤其是DNA双链断裂。这种损伤如果不及时修复，会导致基因组不稳定，从而加速衰老甚至引发癌症。

同源重组（HR）修复是修复DNA双链断裂的一种重要途径。它就像一套精密的修补系统，如果其中某个环节出错，就会加速衰老过程。

在小鼠和人类细胞中，cGAS其实并不友好——它会抑制同源重组修复。这就削弱了DNA修复能力，从而促进基因组的不稳定性。

图：在人类细胞中，cGAS的泛素化（Ub）在DNA损伤后增加，这导致了cGAS被一种叫P97的解离酶从染色质上“拉走”，使得修复相关蛋白FANCI与RAD50的相互作用受到抑制。同时，cGAS还会在DNA损伤后干扰PARP1与Timeless这对修复搭档的相互作用。结果就是，关键的重组酶RAD51被延迟招募，DNA修复效率下降。图源：论文

但在裸鼹鼠身上，情况完全反转了。

研究人员发现，裸鼹鼠的cGAS不仅没有抑制修复，反而增强了同源重组修复的能力。而导致这种逆转的原因，就藏在cGAS中的四个氨基酸上。

这四个特异的氨基酸位于cGAS的C端结构域中，它们的改变让裸鼹鼠的cGAS在DNA受损时，能在细胞核的染色质上停留更久。而停留时间更久，就意味着它能更好地帮助修复蛋白相互配合，从而加快重组酶被招募到DNA损伤位点，增强了同源重组修复的效率。也就是说，这四个氨基酸的变异把cGAS从“修复抑制者”变成了“修复促进者”。

更关键的是，如果在实验中去除裸鼹鼠的cGAS，DNA损伤会明显增加。这进一步证明，它确实在保护基因组稳定方面发挥了关键作用。

那这种增强的DNA修复能力，能不能真的延缓衰老呢？

研究人员发现，裸鼹鼠的 cGAS 可以减少应激诱导的细胞衰老、减缓器官老化。而在果蝇实验中，他们让果蝇表达携带裸鼹鼠四个氨基酸突变的人类cGAS，结果这些果蝇的寿命比表达普通人类cGAS的果蝇更长。更令人惊喜的是，在老年小鼠身上，当研究人员将裸鼹鼠的 cGAS 递送到体内后，小鼠毛发变白的速度减缓了，炎症指标下降，多种组织中的细胞衰老标志物也显著减少，看起来确实“更年轻”了。

不过，所有这些效果都依赖于那四个关键氨基酸——如果把它们改回去，这些“抗衰”效果也会随之消失。

这项研究不仅揭示了裸鼹鼠长寿的一个重要秘密，也再次印证了一个观点：高效的DNA修复能延缓衰老。更令人兴奋的是，它还提出了一个全新的思路——未来，也许我们可以通过调节cGAS，来帮助人类增强DNA修复、延缓衰老。

当然，这距离真正的“抗衰老疗法”还有很远的路要走。但可以肯定的是，裸鼹鼠告诉我们：在进化的奇迹中，往往藏着生命最深的答案。

来源：科普中国